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疾病知识
骨质疏松生化检查

在骨质疏松的诊断中,虽然有反映骨矿含量的骨密度检查,但影响骨密度的因素很多,不同解剖部位的测量差异较大,不能了解治疗前后的早期变化,价格昂贵应用受到限制。所以同样能反映骨代谢状态的生化检查越来越受到重视。生化检查中骨代谢标志物的测定可以反映出体内骨的代谢转换情况,有助于对骨质疏松的诊断和分型。如反映骨吸收的标志物明显升高,常见于绝经后骨质疏松。反映骨形成的标志物降低,常见于老年型骨质疏松。骨质疏松的生化检查包括与骨矿有关的生化检查和与骨转换有关的生化检查。

一、与骨矿有关的生化检查

是由骨矿物质与骨基质两大部分组成。骨矿物质主要由无定型钙磷混合物和钙磷羟磷灰石晶体构成。其他如镁、锌、铜、锰、氟、铝、硅、锶等元素也参与骨代谢。临床通过测定血、尿中这些矿物质的含量可以间接了解骨代谢的状况。

(一)血清骨矿物质成分的测定

1、血清总钙和游离钙

钙是体内含量最多的阳离子,骨骼是体内最大的钙储备库。血钙在血液中主要以三种形式存在,即蛋白结合钙、离子钙和小分子阴离子结合钙。蛋白结合钙约占血清总钙的40%,小分子阴离子结合钙约占10%,这两种钙均无生理活性。离子钙约占血清总钙的50%,具有钙的生理活性。但不是所有离子钙均具有生理活性,离子钙中部分有生理活性称活性离子钙,另一部分无活性称非活性离子钙,后者在活化前无生理作用。离子钙能通过毛细血管进入细胞外液。

1)测定方法与正常值

血清总钙:EDTA滴定法:2.2~2.6mmol/L。邻甲酚酞络合剂直接比色法:2.2~2.7mmol/L

血清离子钙:离子电极方法:1.12~1.23mmol/L

2)临床意义

血清钙升高:原发性甲状旁腺机能亢进、结节病引起肠道钙的过量吸收、维生素D过多症、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤骨转移等。

血清钙降低:成人佝偻病骨软化症、软骨病、甲状旁腺机能减退或不全、搐搦症、维生素D缺乏症等。

原发性骨质疏松患者血钙一般在正常范围。血清总钙与钙离子水平一般来说是一致的,但在某些特殊情况下二者水平不一致,发生分离现象。例如酸中毒时血清钙的游离度增加,离子钙增加,而血清总钙变化不大。相反碱中毒时,血清钙的游离度降低,离子钙水平下降,而血清总钙正常,这时病人可以有低血钙的症状,出现手足搐搦。此外,由于蛋白结合钙中,80%是与白蛋白结合,20%与球蛋白结合。所以肝硬化、肾病综合征等病人血浆白蛋白降低可导致血总钙量降低,但游离钙正常。反之,血浆蛋白增高时血总钙量也增高,可见于多发性骨髓瘤、结节病等引起球蛋白增高者。血清钙和血清磷的关系十分密切,钙与磷的乘积是一个常数为40,血清钙增高则血清磷降低,相反亦然。

2、血清无机磷

磷在体内的含量仅次于钙,约占成人体重的1%。其中70%~90%沉积于骨骼中,10~30%存在于细胞内。磷是在空肠内与钙一起被吸收,在骨骼中沉积。在骨组织中主要以无机磷的形式存在,即与钙构成骨盐成份。在软组织中的磷主要以有机磷、磷脂和核酸的形式存在。人体是按一定的钙磷比例动用骨骼中的磷。

血浆中的磷分为有机磷和无机磷两类,有机磷主要为磷脂,无机磷主要包括蛋白结合磷和非蛋白结合磷两个部分。后者又称为滤过磷,占血浆无机磷的绝大部分(平均占90%)。血浆无机磷主要以磷酸盐的形式存在,主要包括:HPO42-、HPO4-、HPO43-。生化测定的血清磷是指血清无机磷,因此血磷测定对了解骨矿物代谢特别是磷代谢有重要临床价值。

1)测定方法与正常值

硫酸亚铁磷蓝比色法:0.96~1.62mmol/L

孔雀绿直接显色法:1.0~1.6mmol/L

2)临床意义

血清无机磷升高:甲状旁腺功能减退、过量维生素D治疗、过量紫外线照射、多发性骨髓瘤及某些骨病、骨折愈合期、巨人症、肢端肥大症等。

血清无机磷降低:甲状旁腺功能亢进、骨软化症、胰岛素过多症、佝偻病等。

3、血清镁

镁是构成人体的重要物质之一,成人体内含镁量约25g左右,其中50%存在于骨组织中,45%存在于软组织中,5%存在于细胞外液。血清镁在血液中有三种存在形式,即:与蛋白结合的镁占30%,称蛋白结合镁。离子镁占55%。15%为复合镁。后两者又称超滤镁。只有游离状态的镁有生物活性。镁如同钙,是维持正常神经功能和肌肉功能的重要元素。它对神经系统、心血管系统、和骨的代谢均有重要生理作用。镁是多种酶的激活剂。血清镁低于0.5mmol/L时可致镁缺乏症,引起神经肌肉兴性增高、心动过速、心律失常、乏力、手足搐搦、肌肉震颤等。血清镁高于1.5mmol/L时会发生高镁血症,抑制甲状旁腺激素的释放,导致低钙血症和高尿钙。会引起血压降低、皮肤潮红。严重者可降低心肌的兴奋性,阻断骨骼肌神经-肌肉的兴奋传递,引起心脏传导阻滞,弛缓性四肢瘫痪,甚至呼吸麻痹和心跳停止。

1)测定方法与正常值

甲基麝香草蓝比色法:0.67~1.04mmol/L

(2)临床意义

血清镁升高:肾上腺皮质功能低下、白血病、关节炎、多发性骨髓瘤、肾功能衰竭时尿镁排出减少等。

血清镁降低:营养不良、急性胰腺炎、慢性酒精中毒、过量使用维生素D等。此外,应用新生霉素、庆大霉素、洋地黄等药物后会引起血清镁降低。

(二)尿矿物质成分的测定

1、尿钙

钙大部分是经过肾小球滤过,其中98%滤过的钙在肾小管重吸收,只有2%左右通过尿排出。与蛋白质结合的钙不能被滤过。尿钙是钙排泄的主要途径之一,是肠钙吸收、骨钙吸收、肾小球滤过、肾小管重吸收等多种生理过程的最后结果。尿钙不仅反映体内钙代谢的变化,而且能了解骨代谢的变化,所以具有重要的临床意义。另外,在肾功能不全时,由于肾小球滤过率下降,尿钙排出减少。

1)测定方法与正常值

测定方法有以下三种:①24小时尿钙:24小时尿钙容易受饮食的影响,所以近年来多采用空腹晨尿钙和空腹2小时尿钙。②空腹2小时尿钙:是指晨6点排掉空腹尿后饮水500ml8点时留尿测尿量、尿钙和尿肌,检测结果以空腹2小时尿钙量和钙/肌比值表示。此法兼有24小时尿钙和空腹尿钙测定的优点,即既能减少饮食的影响,又不会出现空腹尿量不稳定的情况。③空腹晨尿钙:是指同时测清晨首次尿钙和尿肌

不同种族、不同地区、不同生活饮食习惯和不同营养状态,尿钙的水平有很大的差异。例如食牛奶较多的地区和人群,尿钙较高;而贫穷落后地区或无牛奶及其制品摄入者,尿钙较低。所以,不同地区应建立自已的正常范围。

中国成人的尿钙一般低于7.0mmol24h(2.5~7.5mmol/24h)

2)临床意义

尿钙升高:甲状旁腺功能亢进、多发性骨髓瘤、长期卧床休息骨吸收增加、低磷饮食、服用药理量的糖皮质激素等。

尿钙降低:手足搐搦、粘液水肿、骨软化症、慢性肾功能不全、慢性腹泻、应用噻嗪类利尿药促进肾小管对钙的重吸收等。

2、尿磷

肾脏是调节磷代谢的主要器官,血磷可以自由通过肾小球滤过膜,因此原尿中磷的浓度与血液中磷的浓度相同。但原尿中磷经肾小管90%以上可以被重吸收。所以肾小球滤过和肾小管重吸收是影响磷代谢的重要原因。血磷减少时,肾小管对磷的重吸收作用增强,使尿磷减少。正常人肾磷约为0.65mmolL,当血磷低于肾磷时,尿磷等于或接近零。尿磷是指尿中的所有无机磷酸盐,有24小时尿磷、空腹晨尿磷、空腹2小时尿磷测定。尿磷受饮食影响很大,高钙摄入会使尿磷排出量减少,因此尿磷测定需受检者在钙磷定量饮食后测定。空腹晨尿磷和空腹2小时尿磷受饮食影响较小。空腹2小时尿磷可用磷排出量的值表示,也可用磷/肌比值表示。

(1)正常值:16~42mmol/24h

(2)临床意义

尿磷升高:痛风、甲状旁腺功能亢进等。

尿磷降低:甲状旁腺功能减退、佝偻病、肾小球疾病等。

3、尿镁

镁主要从肾小球滤过而排出,其中60%被肾小管重吸收。肾脏是维持体内镁平衡的重要器官。通过尿镁测定可以了解镁的代谢状态。正常情况下,尿镁与镁的摄入量有关。高镁饮食时,肾脏排镁量增加,低镁饮食时,肾脏能显著减少镁的排出量。尿镁与年龄也有关系,40岁以后随着年龄增长尿镁有减少趋势。老年性和绝经后骨质疏松可能与镁缺乏有关。

尿镁测定:24小时尿镁明显受饮食影响,空腹2小时尿镁较少受饮食影响。正常值:3~5mmol/24h。空腹2小时尿镁0.076~0.10mmol/L

尿镁升高:肾脏疾病、高钙血症、甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、醛固酮增多等。大量应用利尿剂,使用氨基糖甙类抗生素、两性霉素B顺铂均可使尿镁排出增加。

尿镁降低:肾功能衰竭、严重脱水伴少尿、甲状腺功能减退、醛固酮减少等。

二、与骨转换有关的生化检查

与骨转换(boneturnover)有关的生化检测,可以反映骨形成和骨吸收的动态信息,能显示骨代谢的快速改变,其变化显著早于骨密度的改变,因而对骨质疏松和其他代谢性骨病的诊断具有重要意义。反映骨代谢的常用生化指标有骨形成标志物和骨吸收标志物二类,前者有总碱性磷酸酶、骨源性碱性磷酸酶、骨钙素和I型前胶原羧基末端肽等;后者有血抗酒石酸酸性磷酸酶、I型胶原交联羧基末端肽、尿羟脯氨酸等。半乳糖羟赖氨酸、胶原吡啶诺交联、脱氧胶原吡啶诺交联、I型胶原交联氨基末端肽等。

()反映骨形成的生化指标

1、血清总碱性磷酸酶(TALP)和骨碱性磷酸酶BALP

碱性磷酸酶(Alkalinephosphatase,ALP),是一种磷酸单酯酶,在体内主要分布于骨骼、肝、肾、小肠和肺等组织中。血清碱性磷酸酶50%来源于骨。其余50%血清碱性磷酸酶主要来自肝脏。骨骼中的碱性磷酸酶是由成骨细胞分泌,主要集中在骨化部位,即在骨骺线和骨膜下。骨的碱性磷酸酶是骨形成的特异性指标物,半衰期为1~2天。骨质疏松患者的碱性磷酸酶减少极为少见,绝大多数是血清碱性磷酸酶活性增高。骨碱性磷酸酶与肝型碱性磷酸酶不同,一般实验室方法主要反映肝型碱性磷酸酶。为了鉴别肝胆疾病和成骨细胞活性增高的骨病,最好作碱性磷酸酶同功酶测定。当然肝功能正常时,血清碱性磷酸酶也能反映成骨细胞的功能。

有多种方法可以区分来自骨和肝的同工酶,加热失活法、聚丙酰凝胶电泳分离、植物凝血素和免疫测定法等。目前最好的方法是用免疫放射法(IRMA)测定骨源性碱性磷酸酶。测定同功酶的意义在于鉴别碱性磷酸酶的细胞来源,不仅在骨病早期诊断中有价值,而且对疗效的评价和预后的判断均具有重要价值。

1)正常值

血清碱性磷酸酶:32~92 u/L 骨碱性磷酸酶:11.2±4.4 ug/L

2)临床意义

碱性磷酸酶减少极少见,极大多数骨病碱性磷酸酶增高。血清碱性磷酸酶和骨碱性磷酸酶增高的临床意义:甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、骨转移癌、佝偻病、软骨病、骨折、畸形性骨炎、氟骨症、高骨转换型的骨质疏松患者。肝胆疾病时,血清总碱性磷酸酶升高,骨碱性磷酸酶正常。绝经期后碱性磷酸酶增高,但不超过正常值的一倍。骨碱性磷酸酶也可用于骨转移癌患者的病程和治疗效果的监测。

2、骨钙素(Bone Glaprotein, BGP

骨钙素在骨中含量十分丰富的非胶原蛋白,其总量占骨组织中非胶原蛋白的15~20%。骨钙素由成骨细胞合成和分泌,与羟磷灰石有较强的亲和力,约50%沉着于骨基质,其余50%进入血循环。骨钙素的主要生理功能是维持骨的正常矿化速率,抑制异常的羟基磷灰石结晶的形成,抑制软骨矿化速率。血中骨钙素的半衰期约5分钟。骨钙素是反映骨代谢状态的一个特异和灵敏的生化指标,监测血中骨钙素的浓度,不仅可以直接反映成骨细胞活性和骨形成情况,而且对观察药物治疗前后的动态变化有一定的参考价值。

1)测定方法:放射免疫法。(2)正常值:5.3±1.5ug/L

3)临床意义

骨钙素升高:儿童生长期、肾性骨营养不良、畸形性骨炎、甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、骨折、高转换率的骨质疏松患者、骨转移癌、低磷血症、肾功能不全等。

骨钙素降低:甲状旁腺功能减退、甲状腺功能减退、肝病、孕妇、长期应用肾上腺皮质激素治疗等。

3I型前胶原羧基端前肽(Carboxyterminal propeptide of type 1 procollagen, PICP

I型前胶原羧基端前肽是骨组织中唯一的胶原,占骨基质的90%以上。血清中I型前胶原羧基端前肽的水平是反映成骨细胞活动和骨形成以及反映I型胶原合成速率的特异指标。它可以被肝脏吸收,通过上皮细胞甘露糖受体结合而被清除,所以易受肝功能的影响。

1)正常值:50~200ug/L

2)临床意义

I型前胶原羧基端前肽增高:儿童发育期、妊娠最后3个月、骨肿瘤、特别是前列腺癌骨转移、畸形性骨炎、酒精性肝炎、肺纤维化等。

I型前胶原羧基端前肽降低:绝经期后骨质疏松患者经雌激素治疗6个月后可降低30%,但其降低的机制尚不清楚。

(二)反映骨吸收的生化指标

1、血浆抗酒石酸酸性磷酸酶(Tartratercsistant acid phosphatase, TRAP)酸性磷酸酶(Acid phosphatase,AP)主要存在于骨、前列腺、溶酶体、红细胞、血小板和脾脏中。血浆抗酒石酸酸性磷酸酶主要存在于破骨细胞,而成骨细胞和骨细胞中含量甚少。当骨吸收时,TRAP由破骨细胞释放入血循环中,所以血浆中TRAP水平被认为是骨吸收的一项生化指标,主要反映破骨细胞活性和骨吸收状态

1)检测方法

放射免疫法和酶联免疫法。

2)正常值:7.2±1.9 u/L

3)临床意义

血浆抗酒石酸酸性磷酸酶增高:原发性甲状旁腺机能亢进、慢性肾功能不全、畸形性骨炎、骨转移癌、卵巢切除术后、高转换率的骨质疏松患者。血浆抗酒石酸酸性磷酸酶降低:见于骨吸收降低的疾病,如甲状旁腺功能降低。

2、尿羟脯氨酸(Hydroxyproline, HOP

尿羟脯氨酸是人体结缔组织中胶原蛋白的主要成分,约占胶原蛋白的10~13%。骨基质中的95%是由胶原组成。尿中HOP50%来自骨,也有来自皮肤、补体等。游离的HOP大部分经肾小管重吸收,在肝脏中分解为尿素。尿中HOP排出的量可以反映骨吸收和骨转换程度,但特异。

尿HOP测定:采用空腹晨尿、空腹2小时尿HOP与肌比值测定、24小时尿HOP测定。前两种方法受饮食影响小,取样方便。

1)检测方法与正常值

清晨第二次空腹尿,正常值:16.6±6.6 mg/gHOP/)。24小时尿HOP测定:15~43 mg(114~300umol)/24h

2)临床意义

尿羟脯氨酸增高:儿童生长期、甲状旁腺功能亢进、骨转移癌、慢性肾功能不全、畸形性骨炎、高转换的骨质疏松患者、佝偻病和软骨病。

3、尿羟赖氨酸糖甙(Hydroxylysine glycoside, HOLG

尿羟赖氨酸糖甙是胶原含有的另一种特异氨基酸,它含量比HOP少。在骨与软组织中,半乳糖羟赖氨酸以及葡萄糖-半乳糖羟赖氨酸的相对比例及总量是不同的,所以目前认为尿中HOLG的测定可能是比尿HOP更灵敏的骨吸收生化指标。尿中HOLG随着年龄的增长而增加。在骨质疏松症患者、原发性卵巢发育不全和肿瘤骨转移时可有增高。

 
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